注射制剂变更灭菌工艺的研究思路

注射制剂变更灭菌工艺的研究思路

注射制剂变更灭菌工艺条件为III类变更，为注射剂最常见的工艺变更。首先关注立题合理性（尤其是某些早期上市，安全性担忧较大，临床治疗性、用药顺应性及剂型规格设计等方面不符合国食药监注[2008]7号文要求的品种）。在立题可行的前提下结合API性质、辅料及溶剂的性质、灭菌工艺特点、包材特性等进行详细的研究和验证工作。

 一、原辅料及处方分析。首先考虑是否需调整处方。即使处方不变，仍需分析处方与灭菌工艺变更的关联。

1.API的性质：重点关注与灭菌工艺变更相关的理化性质，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。充分考虑API在溶液和固体状态下稳定性的差别。某些需过量投料的情况（如复方氨基酸）需验证过量投料的必要性及过量程度。

2.辅料的性质：考虑提高的灭菌条件对辅料或溶剂的影响。例：抗氧剂在提高的灭菌条件下是否稳定、是否需增加抗氧剂含量、新灭菌条件下辅料之间是否会发生相互作用、注射用油是否可耐受提高的灭菌条件、质控要求是否满足当前的技术要求等。

3.处方的合理性。重点关注辅料种类和用量的合理性。不稳定药物一般可在处方中使用抗氧剂、金属络合剂等辅料并在生产中采用通氮气等工艺。若使用增溶剂、助溶剂、抗氧剂、金属络合剂等辅料，应筛选种类和用量，用量应在安全用量范围内并满足注射级别要求。在制剂质量标准中控制抗氧剂等辅料的用量。

二、灭菌工艺的优选。原则：既杀灭微生物又避免药物降解。温度高灭菌时间长不利于药物的稳定。

1.考察指标：与品种关键性质相关的指标如溶液颜色和澄清度、有关物质（杂质谱、各单个杂质含量，总杂质含量）、pH值、含量等；若采用抗氧剂和/或注射用油等辅料或溶剂，应增加可反映辅料或溶剂质量变化的指标。

2.灭菌工艺条件的对比研究：对几种可供选择的灭菌条件进行优选。建议结合已上市产品的处方工艺及贮藏条件进行研究。关注在研品种和已上市产品在抗氧剂/其他辅料或采取保护措施方面的差异。

3.工艺研究与验证：关键步骤及工艺参数的确定依据及合理性。关注变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变。仅变更灭菌工艺时验证灭菌工艺。若改变抗氧剂用量并增加了通氮等工艺，应研究和验证这些关键步骤及工艺参数。参考SFDA《关于发布化学药品注射制剂和多组分生化药注射制剂基本技术要求的通知》进行无菌验证。⑴采用残存概率灭菌法的产品进行微生物污染水平测定、热分布和热穿透试验、微生物挑战试验等，监测和控制灭菌前药液中污染菌负荷情况；⑵采用过度杀灭灭菌法的产品进行热分布和热穿透等试验。热分布和热穿透试验报告一般需包括：①探头分布情况；②空载和满载条件下最高温度和平均温度、最低温度和平均温度的最大波动数据，冷点的位置和温度；③热穿透试验的最大F0值、最小F0值、平均F0值等。常规情况下热分布试验可采用灭菌柜设备性能验证资料，小水针可不进行热穿透试验。

4.包材容器：是否影响药物与包材的相容性（即使药包材未发生变更）。例：偏碱性的药物采用低硼硅玻璃安瓿包装时可能产生脱片等现象，灭菌条件的变更可能促进其发生；塑料包装能否耐受提高的灭菌条件。

5.质量研究和质量标准：关注产品质量的对比分析。

⑴参比制剂：首选原研制剂；某些制剂上市较早而无法获得原研产品时，参考化学药物杂质研究技术指导原则等相关指导原则并结合变更前样品进行质量对比研究。

⑵质量标准：比较注册标准、ChP、国外主流药典，参照相关技术指导原则分析现行质量标准是否合理。早期执行的质量标准应随当前技术要求的提高而提高。

⑶考察指标：一般应考察溶液颜色与澄清度、有关物质（杂质谱、各单个杂质含量，总杂质含量）、pH值、含量等重点项目。

⑷质量对比研究：重点关注杂质的对比研究。在灭菌工艺变更后验证方法的适用性（变更工艺可能引入新的杂质），对杂质谱、各单个杂质含量、总杂质含量等与参比制剂进行对比分析。

6.稳定性考察：与变更前进行比较。关注试验方案设计的合理性，对有关物质、含量等关键项目列出具体检测数据。研究和分析新增的大于鉴定限的杂质。分析特殊的检测数据变化情况。