升高血高密度脂蛋白胆固醇水平的药物应用现状及其研究进展

流行病学研究显示，高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平降低是冠心病的独立预测因子，HDL-C 水平增高与心血管疾病的发生率呈负相关，甚至在 LDL-C 水平低于 1.82mmol/L 的患者中，高 HDL-C 水平对冠心病仍然具有保护作用。因此 HDL 是抗动脉粥样硬化领域研究的又一靶点，升高 HDL 水平可能为冠心病的防治提供新的治疗手段。

目前认为 HDL 通过介导胆固醇逆转运 (reverse cholesterol transportation，RCT)，将胆固醇从外周血管的动脉粥样硬化斑块转运到肝脏进行排泄，从而减少脂质在血管壁的沉积，以及改善内皮功能、抗氧化、抗炎等作用发挥抗动脉粥样硬化(artherosclerosis．AS) 作用。

升高 HDL-C 血浆水平的方法有很多种，严格改善生活方式，如减重、运动、戒烟和适量酒精摄人等均可升高 HDL-C，但其效果有限，多数患者仍然需要药物干预。

近年来，进行了大量升高 HDL-C 新药的研发，临床试验的开展却未能显示出预期中的减少心血管事件的作用，使其对于冠心病的保护作用备受质疑。本文将就升高 HDL-C 血浆水平的现有临床用药及其研究进展加以综述。

一、现有临床用药

现有药物包括烟酸、贝特类、他汀类药物。其中烟酸类是目前升高 HDL-C 最有效的药物，升高幅度可达 20%。但因其不良反应发生率高，临床应用受到限制：贝特类是人工合成的 PPARα激动剂，其升 HDL 效果有限，且单药治疗未能减少心血管事件病死率和非致死性心肌梗死发生率；他汀类升高 HDL 的作用在 5% -10%，因其具有强效降 LDL-C 而显著降低心血管风险的作用，很难评估他汀轻度升高 HDL-C 水平在其中所起的作用。

单纯低 HDL-C 者临床并不常见，多合并有不同程度的 LDL-C 和甘油三酯水平异常。采用以他汀类药物为基础的联合用药更能全面改善血脂控制。但是在 AIM -HIGH 研究中，他汀类药物治疗已使 LDL-C 达标，但仍存在低 HDL-C 水平的冠心病患者联用缓释烟酸类药物 3 年后发现，HDL-C 水平明显升高并未带来更多的临床获益。

由于在应用他汀类的背景下观察烟酸升高血 HDL-C 的益处，可能需要 6-15 年的时间，目前已有人质疑早期终止该研究导致结果的不可信性。然而，美国心脏病学会 (ACC)2013 年会首日揭晓的 HPS2-THRIVE 的研究结果再次宣告了联用他汀和烟酸类药物治疗心血管病高危人群的阴性结果。

在超过 4 年的研究期间里，在使用他汀实现良好 LDL-C 控制的基础上，联合缓释烟酸／拉罗匹仑治疗在大血管事件方面无额外获益，且显著增加了某些不良反应，宣告他汀联合烟酸类药物治疗之路的终结。

联合应用升高 HDL-C 的药物的治疗虽然可能增加疗效，但选药受到一定限制。目前，正积极研发新的有效药物。

二、正在研发的药物

（一）胆固醇酯转运蛋白 ( cholesteryl ester transfer protein，CETP) 抑制剂

CETP 是由肝脏分泌的糖蛋白，在循环中主要结合在 HDL 上，促使胆固醇酯从 HDL 向非 HDL 转运，决定 HDL-C 质和量的变化，与 AS 发生和发展密切相关。动物实验已经证实了 CETP 抑制剂能够提高肥胖及胰岛素抵抗小鼠的 HDL 水平，同时促进 RCT-5，在兔动脉粥样硬化模型中证明其有抑制动脉粥样硬化进展的作用。

目前进行过临床试验的 CETP 抑制剂有四种，分别为 torcetrapib，anaCetrapib(REVEAL)，dalCetrapib，以及新近 JLH 现的 evacetrapih。最早在 2004 年《新英格兰医学杂志》介绍临床用一代 CETP 抑制剂 torcetrapib 可升高 HDL-C 达 91%。然而，近年来研究相继证明，尽管 torceItrapih 可以升高 HDL-C 降 LDL-C，但缺乏抗 AS 作用，且增加死亡及主要心血管病的风险。

其失败的原因可能是由于 torcetrapih 激活 RAAS 系统，其产生的升压效应抵消了其升 HDL 的益处。然而，2012 年，ACC 和《新英格兰医学杂志》同时公布了第二代 CETP 抑制剂 dalCetrapib 的Ⅲ期临床试验 Dal-OUTCOMES 因中期分析发现其未能显著减少心血管不良事件而被提前终止。

Anacetrapib 的Ⅰ期试验结果显示其具有剂量依赖性的调脂作用，升 HDL-C 可达 129%，同时降 LDL-C 达 38%。在健康人群中，150 mg anacetrapib 未发现升压作用，初步证实 CETP 抑制与高血压之间无必然联系。目前 anacetrapib、evacetrapih 心血管事件的Ⅲ期临床试验正在进行，期望能提供降低心血管事件的循证医学证据。

（二）促进胆固醇逆转运 (RCT)

目前认为 HDL 的心血管保护作用很大程度上是由于它介导 RCT，通过逆转运减少脂质在血管壁的沉积。RCT 过程中涉及多个相关基因，其中载脂蛋白 AI(Apo AI)、ATP 结合盒转运子 A1(ATP hinding cassette A1，ABCA1)、ABCG1 及清道夫受体 BI（Scavenger Receptor B1，SR-BI）最为重要，它们也是新药开发中较有吸引力的靶点。

1．针对 ApoA1：ApoA1 是 HDL 颗粒的主要载脂蛋白，占 HDL 颗粒总蛋白容量的近 70%。它是卵磷脂胆固醇乙酰化酶 (leCithinCholesterol acyltransferase，LCAT) 的主要激活剂，同时促进细胞胆固醇外流，与 HDL 水平正相关，与 AS 程度负相关。

动物在体实验显示，过表达 ApoA1 基因能够增加循环 HDL 颗粒数量，且有助于 HDL 的抗炎、抗栓特性，对 AS 有保护作用。(1) Apo A1 模拟肽：Apo A1 模拟肽最初于 1985 年问世，含有与 Apo A1 相似的二级结构，因其能够模拟 Apo A1 结合血脂及增强胆固醇外流而得名。

在动物模型中，Apo A1 模拟肽能够通过 ABCAI 促进巨噬细胞内的胆固醇外流，尽管 HDL-C 水平相对并未改变，Apo A1 模拟肽已经显示了包括改善内皮功能、减少单核细胞和细胞黏附分子聚集、脂质过氧化和氧化应激、血小板聚集以及 AS 病变达 75% -79% 等多种效应。

几种 ApoA1 模拟肽正在研发过程中，其中 4F 正在进行临床试验，它有 D4F 和 L4F 两种形式。D4F 为口服制剂，临床试验已经证实在冠心病患者中 D4F4-8 mg/kg 可以改善 HDL 的炎症指数，且未出现毒性反应。L4F 为静脉制剂，经静脉或皮下给药。开发中的供静脉使用制剂还有 ETC642，是 Apo A1 模拟肽与磷脂的混合物，目前正在进行早期临床试验。

(2) ApoA1 的诱导合成剂：RVX-208 通过诱导肝脏外的 Apo A1 的直接合成，或降低血清 LCAT 活力而间接导致 HDL 分布形式的改变，促进胆固醇外流，提升 HDL 浓度，其作用的靶点为小肠和肝脏。人类离体及在体研究显示，RVX208 应用仅 7d 后，前β1HDL 水平增加 42%，ABCA1 介导的胆固醇外流增加了 11%。

近期，ASSERT 试验结果公布，以他汀治疗为基础的冠心病患者联用 RVX208 治疗后 12 周，Apo A1 和 HDL-C 水平呈现剂量依赖性增高。其不良反应为剂量依赖性的肝功能异常，停药后可逆。目前正在进行的两项试验 (SUSTAIN 和 ASSURE)，将进一步评估他汀联用 RVX208 治疗的安全性，结果值得期待。

(3) 重组 ApoA1：动物实验显示，将重组的 Apo A1 直接注入体内能升高 HDL。CSL-111 由来自人血的 Apo A1 混以大豆磷脂酰胆碱组成，在化学特性和生物学上均模拟了原生 HDL。ERASE 研究中，AS 患者在静脉注射 CSL-111 4 周后，斑块特点明显改善，但因高剂量组肝功能异常导致试验提前终止。

CSL 有限公司在 2012 年 ACC 年会上公布了 ApoA1 新制剂 CSL-112 的若干项临床或体外研究结果，表明其可显著促进胆固醇的逆转运，并表现出良好的安全性。一项单剂量递增研究表明：在 5 - 135 mg/kg 剂量范围内，单次注射 CSL-112 可引起载脂蛋白 A-I 浓度的迅速升高，其浓度与给药剂量呈正比：当 CSL-112 的剂量达 40mg/kg 以上时，能引起胆固醇早期逆转运过程中某些关键生物标志物的改变，如前α-HDL 较给药前升高 36 倍，这些变化也呈剂量、时间依赖性，并能保持 72 h。

CSL-112 的Ⅱ期试验目前正在稳定的冠心病患者中进行，同时对 ACS 病人的Ⅱb 期研究也正在计划中，以考察其在 ACS 患者中对复发性心血管疾病的治疗效果。ETC216 是突变的 Apo AIMilano 与磷脂的混合物。

Apo AIMilano 是在意大利一组人群中发现的 Apo A1 突变体，携带该突变体的个体 HDL-C 水平偏低，但心血管疾病风险却并未增加，因此引发了用这种形式的 Apo A1 作为治疗基础的兴趣。Nissen 等研究发现，冠心病患者每周一次、连续 5 周静脉注射重组 ETC216，AS 容积明显减少。

尽管重组 ApoA1 短期内有益于斑块的消退，但是静脉给药导致过敏反应、肝功能异常等安全问题，其长期应用的潜在效益及风险仍然还需要做大量工作去评价，但短期静脉内应用的获益无疑对 ACS 提供了稳定易损斑块、减少其破裂的新思路。

2．上调巨噬细胞中的 ABCA1 受体表达：ABCA1 介导磷脂和胆固醇外流至载脂蛋白受体启动了胆固醇逆转运的第一步，在 HDL 代谢中起到了很重要的作用。小鼠体内过表达人 ABCA1 基因可以升高 HDL-C 达 183%，降非 HDL-C 达 47%，并减少含 apoB 的脂蛋白达 36%，减少主动脉粥样硬化 65%。

(1)PPAR 类：为核转录因子，激动 ABCA1 基因。现临床应用的 PPARα和 PPARγ升 HDL-C 的作用均较弱。一些更强效的复合型 PPAR 激动剂正在研发中，其中包括 Gemcahene，PPARα/γ, 调节剂，曾在动物实验中显示能够明显升 HDL-C，但在人类试验中证明仅有轻度升高 HDL-C 的作用，且依赖于高甘油三酯水平：GFT505，选择性的 PPARα/8 调节剂，已经在混合性血脂紊乱的患者进行的Ⅱa 期临床试验证明其有升高 HDL，降 TG 的作用。

因其同时有减轻胰岛素抵抗的作用，可能对代谢综合征导致的动脉粥样硬化性疾病的治疗更有意义，但仍需进一步临床试验来证实。

(2)肝 X 受体 (LXR) 激动剂：LXR 也是核转录因子，是 ABCA1 基因表达的主要调控因子，合成的 LXR 激动剂 GW3965 上调巨噬细胞 ABCAI 和 ABCG1 表达，促进 RCT，因而具有升 HDL 的作用。

其潜在不良反应是诱导了包括固醇反应原件结合蛋白 (sterol response element binding protein -1c，SREBP-1c) 及脂肪酸合成酶等在内的成脂基因，结果导致血浆和肝脏甘油三酯增加，可能增加肝脏脂肪变性的风险。因此，LXR 激动剂能否进入临床研发阶段，以及对 RCT 和肝脏脂肪变性的作用是否与临床前期模型中所表现的一样，也需要进一步的临床试验研究证明。

（三）调控肝脏 SRB1 的水平

肝脏表面的 SRB1 是第一个被发现的 HDL 受体，可以选择性调节 HDL-C 在肝脏的摄取，在 RCT 过程中起重要作用。肝脏 SRB1 过表达可致 HDL-C 水平降低，但 AS 改善：而在小鼠模型中阻断肝脏 SRB1，可见 HDL-C 水平升高，AS 病变却加重。

然而最近，《新英格兰杂志》报道了一个 SRB1 基因突变家系，HDL-C 水平升高，但并没有 AS 风险改变，提示肝脏 SRB1 调节 HDL-C 水平对心血管系统的作用是相对的。因此，如何合理调控 SRB1 基因的表达、代谢、以及转运，真正实现其促进 RCT、改善 AS 仍是未来几年内 HDL 治疗领域内面临的问题。

三、新型调节 HDL 表达的可能靶点

近年来，人们研究发现，microRNA 也参与脂代谢调节。其中 MicroRNA33(miR33) 的靶基因为 SREBF2，抑制 ABCA1，降低 HDL 水平，而抑制 miR33 则能够升高 ABCA1 和循环 HDL 水平，提示 miR33 拮抗剂可能有抗动脉粥样硬化作用。目前动物实验（小鼠、灵长类）均已证实抗 miR33 治疗能够升 HDL 水平，促进 RCT 和动脉粥样硬化斑块消退的作用。

因此，miCroRNA 对脂蛋白代谢有显著的影响，它们可以协调宿主基因，通过参与胆固醇转运和脂肪酸氧化的一系列基因的调节来调控胆固醇水平，目前 miR758 的作用正在研究过程中，期待其对于血脂代谢异常及动脉粥样硬化疾病具有潜在的治疗意义。

晚近，全基因组关联研究 (Genome Wide Association Studies，GWAS) 应用生物信息学技术发现了某些可能基因与血脂水平的相关性”，对这些基因作用的研究可能会为调节 HDL 水平提供新的视野。

综上，尽管流行病学发现高 HDL-C 水平者心血管病危险降低，但目前研究并未证明药物升高 HDL-C 水平能起到理想的 CHD 防治的作用。许多研究表明，HDL 的组成成分不同，其功能也大不相同，对抗 AS 及 CHD 的防治作用也明显不同。

因此，我们在期待 REVEAL 等研究进一步验证提升 HDL-C 的临床效应的同时，还需要通过更多的研究来更好地了解 HDL 在健康人群和心血管疾病患者中的作用情况，通过改善 HDL 的组成成分，着手于功能性 HDL(functional HDL) 的研究，为最大程度发挥 HDL 抗 AS 的作用进行进一步探讨。