药用蔗糖辅料在脂质体冻干保护剂、注射剂方面有哪些应用？

 AVT专注于脂质体，脂肪乳为代表的注射剂领域，本期AVT小编给您带来： 药用蔗糖辅料在脂质体冻干保护剂、注射剂方面有哪些应用？感兴趣的小伙伴快来看一下！

 蔗糖为何能做生物制品的冻干保护剂

 为保护生物制品中蛋白质等活性物质的质量与活性，我们通常在药品配方中添加糖类保护剂进行冻干。对于冻干保护机制，目前主要有两种假说——水替代假说和玻璃态假说。

 水替代假说

 当蛋白质在冷冻干燥过程中失去水分后，保护剂的羟基能替代蛋白质表面的水的羟基，使蛋白质表面形成一层假定的水化膜，这样可保护氢键的联结位置不直接暴露在周围环境中，防止蛋白质因冻干而变性。

 玻璃态假说

 具有粘性的保护剂包围在蛋白质分子的周围，形成一种在结构上与玻璃状冰相似的碳水化合物玻璃体，使大分子物质的链锻运动受阻，阻止蛋白质的伸展和沉淀，维持蛋白质分子三维结构的稳定，从而起到保护作用。

 两种假说的理论基础都是使药液实现部分或全部玻璃化冻结，因此合适的冻干保护剂需要具备以下四个特性：玻璃化转变温度高、吸湿性低、结晶率低以及不含有还原基。实验证明，单糖（如葡萄糖、半乳糖）对蛋白质的冻干过程不能起到保护作用，这是因为单糖在冻结过程中只能提供微弱的稳定作用，使得蛋白质在脱水干燥前就发生了不可逆变性。二糖则是非常合适的保护剂，它既能在冷冻过程中增加蛋白质自由能从而抑制蛋白变性，又能在干燥脱水过程中取代蛋白质与水分子间的氢键来稳定蛋白，并且不含还原基不会使得生物制品发生蛋白质褐变反应从而变质失活。

 糖的保护作用与蛋白质的种类有关，因此最适合药物和处方的保护剂需要通过实验数据对比来确定，就目前而言二糖中的蔗糖和海藻糖是研究最多、也是公认的最有效的生物制品保护剂。其中蔗糖是由葡萄糖和果糖通过异构体羟基缩合而形成的非还原性二糖，具有较高的玻璃化转变温度，对阻止蛋白质二级结构的改变、冻干处理过程中及贮藏期内蛋白质多肽链的伸展及聚集起着显zhu作用，已在蛋白、激素类药物的冻干制剂以及病毒疫苗等产品中作为保护剂得以应用。

 与蔗糖相比，海藻糖的玻璃化温度更高，吸湿性更低，也同样不属于还原性糖，因此具有更广的应用前景。但由于海藻糖价格高，阻碍了其在生物制品工业生产中的大规模使用，在同等冻干保护效果下人们更倾向于选择性价比更高的蔗糖。例如百特公司治疗血友病的产品Advate，在综合考虑下其国内销售产品百因止处方中使用了蔗糖替换海藻糖。

 对于注射用冻干制剂，蔗糖还可起到调节渗透压的作用，并且在某些产品中蔗糖作为渗透压调节剂的效果优于甘露醇和葡萄糖，选择蔗糖作为生物制品的冻干保护剂可谓一举三得。

 蔗糖作为脂质体冻干保护剂的应用

 脂质体作为药物载体具有提高药物疗效、减轻药物不良反应及靶向作用等优点，但脂质体，特别是使用含有不饱和键脂质如EPC制备的脂质体，在水性介质中稳定性差成为限制应用的重要原因。为了克服脂质体制剂长期贮存时的物理和化学不稳定性问题，我们常将脂质体产品进行冻干，给药前再以适当介质复溶成脂质体悬液。

 一般而言，脂质体磷脂双分子层膜结构对冷冻和干燥工艺很敏感：脂质体脱水会引起磷脂液晶态向凝胶态的转变，干燥的脂质体再水化也会伴随凝胶态向液晶态的转变，二者均会引起脂质体内容物渗漏、粒径增大以及单室向多室的转变等问题。因此选择一种合适的冻干保护剂以减弱或消除冻干工艺造成的脂质体破坏十分重要。

 在脂质体的冻干工艺中，蔗糖是最常用的一种保护剂。与甘露醇、葡萄糖等相比它具有较高的Tg和粘度保护效果更好，与海藻糖相比性价比更高，且脂质体外水相很多都用到蔗糖，因此为了不给制剂本身带来其它方面的影响，常常首xuan使用蔗糖，一般用量在5%~10%。

 冻干保护剂的选择是影响冻干质量的重要因素。冷冻干燥过程会导致脂质体的聚集与融合，同时伴随脂质体内容物的渗漏，而蔗糖能够起到减少膜融合、保护脂质体粒子不在冻干过程中破裂、泄露药物的作用，此外还能起到赋形剂的作用——对冻干后饼的形状、疏松度、塌陷度等都有影响。大量文献表明，使用蔗糖作为冻干保护剂的脂质体制剂复溶后药液稳定性和复溶效果（主要是药物包封率和粒径变化）都很好。例如已上市的阿糖胞苷+柔红霉素复方脂质体Vyxeos就使用了蔗糖作为冻干保护剂：

 对于注射剂而言蔗糖还可同时起调节渗透压的作用，项目有冻干需求的小伙伴不妨尝试一下。

 注射剂中哪些产品用到了蔗糖

 蔗糖因其玻璃化温度高、粘度合适、吸湿性低、不含还原基等特性在注射剂中作为保护剂/冻干保护剂得到了广应用，如蛋白类抗体药物、激素类药物、脂质体类产品，病毒疫苗产品等，还可同时起到调节渗透压的作用。高纯低内毒素的蔗糖也可用作细胞培养基的添加剂。

 蔗糖在注射剂中最主要用于生物制品冻干粉针剂以及脂质体注射剂，作为冻干保护剂。例如：

 注射用重组人凝血因子VIII冻干粉剂百因止

 糖类对蛋白质的保护效果与制剂中蛋白种类、浓度密切相关，具体用量需通过实验确定。一般蔗糖用量在0.8%~1.5%不等，部分情况下会同时用两种糖作为保护剂，例如0.5%蔗糖+0.5%甘露醇。

 阿糖胞苷+柔红霉素复方脂质体Vyxeos

 对于脂质体制剂，冻干保护剂与所用脂质材料（磷脂、胆固醇等）重量比至少需大于2.5才能达到较好的保护效果。其中蔗糖用量一般在5%~10%之间。

 蔗糖作为一种注射剂中非常常见的冻干保护剂，其质量直接影响产品品种。

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