已上市3款多柔比星脂质体的对比

本期AVT小编为大家系统聊一聊盐酸多柔比星脂质体产品，早在上世纪90年代盐酸多柔比星脂质体就已经上市了，目前国外共有三款产品，那么它们有什么区别？目前国内外市场情况又如何呢？下面小编大家娓娓道来！

多柔比星（阿霉素）是蒽环类（Anthracycline）抗生素，为抗有丝分裂的细胞毒性药物，能成功地诱导多种恶性肿瘤的缓解，包括急性白血病、淋巴瘤、软组织和骨肉瘤、儿童恶性肿瘤及成人实体瘤，尤其用于乳腺癌和肺癌。普通注射溶液具有较强的心脏毒性。其结构如下：

下面我们分别为大家一一介绍上市的三款盐酸多柔比星脂质体产品

1、DOXIL

盐酸多柔比星脂质体DOXIL/CAELYX由美国塞奎斯制药（Sequus Pharmaceuticals）研制，是1995年经FDA批准的第一种纳米药物，取得了乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、AIDS-KS的临床适应症许可。该药物旨在平衡多柔比星的疗效和毒性。Doxil最先于1995年在美国上市，目前欧美亚洲等多个国家上市。规格有20mg/20mL和50mg/25mL，目前在美国获ANDA批准的有三家：SUN Pharm（2013）和Dr. Reddy Lab（2017）和ZYDUS（2020）。上市初有效期为12个月，目前效期已延长至20个月。

Doxil®的处方组成摩尔比为：HSPC：CHOL：DSPE-mPEG2000 = 56：39：5，每瓶Doxil®脂浓度约为16mg/mL，阿霉素浓度为2mg/mL，为半透明红色悬浮液，粒径100nm左右。Doxil的脂质体载体采用合成磷脂，具有较高稳定性。产品形态为载药脂质体注射液，使用方便；Doxil采取了stealth技术，血循环时间长，因此对肿瘤组织具有被动靶向性；该品种采用硫酸铵梯度法制备，通过在脂质体内外形成的硫酸铵梯度来进行主动载药。其脂质体结构示意图如下：

盐酸多柔比星脂质体注射液（Doxil，RLD，1995)

组分	盐酸多柔比星	mPEG-DSPE	HSPC	CHO	硫酸铵	组氨酸	蔗糖
用量/ml	2mg	3.19mg	9.58mg	3.19mg	2mg	1.55mg	94mg

备注：盐酸/氢氧化钠调节pH

2、Myocet

Doxil经PEG修饰带来了降低心脏毒性的好处，却有皮肤毒性高的缺点，癌症病人在用药后发生“手足综合症”的概率大大增加，而Elan Pharmaceuticals公司研制的非PEG修饰的多柔比星柠檬酸盐脂质体注射液Myocet则不具有这一副作用。其于2001年欧洲上市，与环磷酰胺联用用于转移性乳腺癌的治疗，现欧洲和加拿大有售。

Myocet®的处方组成很简单：EPC与CHOL的摩尔比为 55：45，药脂比在0.27左右，仍旧是采用梯度法进行主动载药。空白脂质体的制备中使用柠檬酸缓冲液，故内水相pH为4.0，外水相pH使用碳酸钠调节至7.3左右后将其与阿霉素进行孵育，最终药物包封率可达99%以上。该脂质体粒径较大，在150~250nm间，进入体内后能够迅速被MPS系统识别捕获，然后缓慢释放药物，因此该制剂对肿瘤不具有靶向性。Mocet脂质体以蛋黄卵磷脂为膜材，产品以空白脂质体、PH调整液、药物冻干粉等三瓶装的形态供临床使用，用前需要将药物按照严格的程序包载入脂质体后使用，因此对医生的要求较高。与游离DOX相比，在临床3期治疗转移性乳腺癌患者时发现使用Myocet，患者发生心脏疾病和充血性心衰的几率明显降低，半衰期延长。与Doxil相比，Myocet进入体内后的循环时间较短、释放速度较快。其脂质体结构示意图如下：

盐酸多柔比星脂质体注射液（Myocet，RLD，2001)

组分	冻干粉药瓶		空白脂质体瓶			缓冲液瓶
	盐酸多柔比星	含水乳糖	卵磷脂（鸡蛋）	胆固醇	柠檬酸 盐缓冲液（57.6mg/ml）	无水碳酸钠	注射用水
用量/瓶	50mg	250mg	142.6mg	57.4mg	2ml	54.6mg	3.1ml

配制后 Myocet™ 小瓶含有 50 毫克盐酸多柔比星和每毫升 Myocet™ 包含： 盐酸多柔比星2.0mg，鸡蛋磷脂酰胆碱5.4 mg，胆固醇 2.2 mg，柠檬酸一水合物4.4 mg，碳酸钠2.2 mg，乳糖10.0 mg，氯化钠注射液7.2 mg。

3、Lipo-dox

Lipo-dox是Doxil的仿制药，且活性成分、剂型、给药途径均与Doxil一致，辅料添加了少许无水乙醇，并且以DSPC取代了原研中的HSPC。Lipo-dox在2013年之前主要在印度销售，2013年被FDA批准在美国开始销售。

国内外市场情况

Doxil/Myocet 2017年全球销售额2.9亿美元，Doxil目前国内已经撤市。我国也已成功开发了3款PEG化DOX脂质体产品，分别为里葆多（复旦张江）、立幸（常州金远）和多美素（石药欧意），其中里葆多中标数最多，其次是多美素，立幸排在最后。国内研发情况统计如下：

国内上市申请情况：

产品名	申请号	申请人	承办日期	类型	状态
盐酸多柔比星脂质体注射液	CYHS2101637	浙江智达	2021/8/26	3（2016版化药）	在审评审批中
	JYHS2100003/ JYHS2100004	深圳市康哲	2021/1/12	5.2（2016版化药）	在审评审批中

国内BE情况：

No.	产品名	申请人	临床进度	参比制剂厂家
1	盐酸多柔比星脂质体注射液	常州金远	BE进行中	Janssen-Cilag，Caelyx®
2		瑞迪博士制药	BE未招募
3		浙江智达药业	BE进行中
4		深圳康哲	BE进行中
5		复旦张江	BE进行中
6		浙江海正药业	BE进行中
7		湖南科伦制药	BE进行中
8		石药集团欧意	已完成

讲到这里，相信大家已经对盐酸多柔比星脂质体有了大概的了解，盐酸多柔比星脂质体涉及的脂质体磷脂等辅料艾伟拓皆能做到现货出售，欢迎感兴趣的小伙伴来电垂询：400-6262 623！