日本药用原辅材料MF登记制度

 药用辅料在日本也称药用添加剂，是药品中存在的除主药外的物质的总称，包括药品的赋形剂和其他为了改善药品的安全性、有效性、稳定性、依从性等而加入的物质。日本药用原辅料采用MF的登记备案制度。2010年9月，我国国家食品药品监督管理局发布《药用原辅材料备案管理规定》（征求意见稿），标志着我国药用原辅料备案管理制度的建立和实施工作进入实质性阶段。充分了解发达国家相关制度情况对推动该项制度在我国的顺利实施具有重要意义。美国1989年9月发布DMF指南，沿用至今；欧盟1993年首次发布活性物质EDMF指南，2004进行局部修订。相对美国和欧盟来说，日本药用原辅料MF登记制度始于2005年4月日本《药事法》的修订，新法在改革药品制剂生产和上市许可体系的基础上，为保护生产者的技术机密及理顺上市许可管理程序，在药用原辅料的管理中引入MF登记制度。由于日本重要药用原辅料在实施MF登记制度之前采用与我国类似的许可管理，因此研究日本药用原辅料MF登记制度及推行措施对我国药用原辅料备案管理制度的实施更具借鉴意义。

2005年日本实施新修订的《药事法》后，建立了与欧美类似的药品管理体系，在实施药品上市许可管理的基础之上，取消了对重要药用原辅料的许可管理，代之以MF登记制度。药品上市许可中的“药品”仅指能够供患者直接使用的制剂产品，药品上市许可就是制剂产品通过一系列的行政审批程序获得进入药品市场的资格。由于药用原辅料的流通仅仅限于药用原辅料生产企业和制剂产品生产企业之间，不能进入有大众消费者参与的真正的“药品市场”，因此药品上市许可管理制度以制剂产品为管理对象，药用原辅料仅仅作为制剂管理的一个方面，不再单独进行审批。在实施药品上市许可管理的基础上，对药用原辅料采用MF登记制度可以达到三个目的：为制剂上市许可审查提供必要的信息；保护MF注册人的知识产权；理顺整个药品审查流程。

根据MF登记制度规定，药用原辅料等制造商向政府药品及医疗设备审评机构PMDA进行MF登记是自愿行为，对于规定类型的药用原辅料，政府推荐其制造商进行MF登记，但不强制。一方面，PMDA对所提交的MF登记申请只进行形式审查，符合要求即可发给MF登记证书，而技术审评必须等到审查引用该MF的药品上市许可申请时，审查人员才会根据上市申请人所提交的MF注册证书复印件及与MF注册人之间的协议调阅有关MF；另一方面，如果药品上市许可申请中可以提供规定的药用原辅料等生产及质量控制的详细信息，药用原辅料等也可以不进行MF登记。因此从这个意义上说，MF登记可以看作药品上市许可申请的一部分，MF登记制度是一种药用原辅料生产及质量控制信息的备案制度。

MF登记制度适用范围包括：原料药、中间体及药品材料，但不包括非处方药的原料药、中间体及药品材料；新辅料及改变现有辅料组成比例的新混合辅料；医疗器械用原料；容器/包装物料。

当药品上市许可申请中引用到有关MF时，MF登记与药品上市许可申请提交的协调包括两种情况。第一种情况：当提交药品上市许可申请时，如果MF注册已经完成（已获得正式的MF注册号），上市许可申请表中即可直接填写MF注册号，同时将MF注册证书复印件及与药用原辅料等制造商之间的协议作为附件进行提交，审评人员在审查上市申请的过程中凭借以上信息调阅有关MF登记文件。第二种情况：如果MF注册尚未完成，但注册申请已经提交（已经获得系统指定的接收编号），可以凭借系统指定的接收编号提交药品上市许可申请，并在上市许可申请表中注明“MF注册正在进行中”即可。当MF注册完成后，应立即联系PMDA审评管理办公室申请替换上市申请中的MF登记号，而事实上，也只有MF注册信息替换为正式的注册号后，药品上市申请的审评才会启动。

MF登记可以看作药品上市许可申请的一部分，对MF登记信息的审查始终以有关药品上市许可申请的审查为线索，必须基于药品上市许可审查的需要，因此，MF登记信息与药品上市许可申请的审查需协调进行。在变更管理方面，如果MF登记信息发生小变更，MF注册人只需与相关药品制造商进行事先沟通，然后向PMDA提交“小变更通知”即可；如果MF登记信息发生重大变更，相关药品上市许可持有人必须提交“局部变更许可申请”，对MF变更申请的审查必须等到所有相关药品的变更申请提交后，而且必须在药品变更申请审查通过的基础上，MF的变更申请才会得到批准。