抗体药物制剂处方作用及相关审评要点

抗体药物是近年来生物制药领域发展最迅速的行业。与小分子化药相比，抗体药物稳定性较低。因此需要针对抗体药物的特性筛选处方。此外，制剂处方也是抗体药物审评时的重要考量因素。

本次艾伟拓产品团队通过分享一篇国家药品监督管理局药品审评中心邱晓、罗建辉老师的论文，简要介绍抗体药物制剂处方成分的作用及相关审评要点。

一、抗体药物制剂处方作用

1. 表面活性剂

①作用

定位到水-气界面，防止抗体蛋白吸附进而导致聚集

与溶液中抗体蛋白结合，防止蛋白间相互作用

改变抗体与包材内表面的相互作用

②常见类型

吐温20，吐温80，泊洛沙姆188

③劣势

吐温80在高温时会发生自氧化反应，产生过氧化氢

2. 赋形剂

①作用

增加抗体蛋白表面积，抑制自由能交换，降低蛋白聚集

在冻存过程中不易形成结晶，作为低温保护剂稳定蛋白构象

②常见类型

蔗糖，海藻糖，甘露醇，组氨酸

③劣势

部分赋形剂可能与制剂组分反应，降低药物稳定性

蔗糖在酸性条件下易水解为还原糖

糖类会增加制剂黏度，不利于生产灌装

3. 离子

①作用

阴离子与蛋白质表面阳离子残基结合，避免蛋白间形成阳离子-π键，抑制蛋白聚体形成

4. 抗氧化剂

①作用

降低金属催化的氧化反应

降低自由基，减少氧化剂浓度

②常见类型

甲硫氨酸，EDTA

5. 其他组分

①透明质酸酶

提高皮下给药体积

需考虑与活性物质之间的相互影响，注意其可能引入的免疫原性

二、制剂处方的确定

1. 生物类似药制剂处方应尽可能与参照药一致，对不一致的应有足够理由。

2. 制剂处方研发过程中，可运用质量源于设计（QbD）的理念。

3. 制剂处方的确定需结合实际生产，如灌装工艺要求制剂黏度不能过高。

三、审评考虑要点

抗体药物制剂处方的审评，需结合专利问题、实际生产、储存、运输、临床用药等多个因素，综合考量。

1. 超滤

制剂黏度过大，会导致蛋白难以从超滤装置中转移，造成蛋白产量降低，同时造成超滤装置清洁难度提高，提高共线生产的其他制剂的污染风险。此外，制剂黏度过大可能在灌装过程中导致制剂倒挂，造成装量差异。

2. 冻融

实际生产中，抗体蛋白原液可能存在多次冻融过程。

《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》规定“对于需冷冻保存的原液、中间产物，应验证其在多次反复冻融条件下产品质量的变化情况”。

进行冻融稳定性研究时，所用包材应与实际生产时保持一致。

3. 冻干

制剂在冻干过程中可能发生pH值改变、离子浓度改变等。应关注产品冻干前后蛋白聚体含量、构象等变化情况。

4. 运输稳定性

振动会不停产生新的水-气界面。《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》已将振动作为一项影响因素纳入稳定性研究中。

5. 包材相容性

直接接触生物制品的包材可从多方面影响抗体药物稳定性，在包材相容性研究中易被忽略的有以下几点：

①液体制剂需考虑产品放置方向，如倒立、水平放置等。考量包材气密性及胶塞对稳定性的影响。

②相同材质包材不同规格，与制剂接触的内表面积或性状发生改变，会导致液-固，液-气面积比例改变。

③包材生产过程中的部分残留。

④中间产物的直接接触包材，生产过程中与药品接触的管道等。

6. 临床使用

部分抗体药物实际使用时，需将药物抽取后注入输液瓶/输液袋，用生理盐水等稀释后滴注，涉及抗体药物与输液瓶/输液袋相容性研究，稀释液可能造成抗体浓度与缓冲液环境改变，以及静脉滴注温度与储存温度存在差异等潜在影响因素。应结合药物实际使用场景，进行临床使用稳定性研究。

四、小结

制剂处方开发是抗体类药物研发的重要环节，虽然已上市同类产品的制剂处方可作为研发过程的参考，但鉴于抗体蛋白及工艺的多样性，以及制剂处方与临床用药的有效性安全性直接相关，研发者在处方筛选时，应充分了解各组分作用，合理选择制剂处方。同时，应尽可能考虑实际生产、储存、运输、临床使用等因素对产品稳定性的影响。

本次艾伟拓产品团队通过分享文献，简要概述抗体药物制剂处方成分的作用及相关审评要点，希望能够为抗体药物企业的制剂处方筛选提供参考，助力抗体药物项目顺利通过审评。