深度分析已上市含QS-21佐剂疫苗处方

引言：

尽管佐剂的作用越来越重要，但只有少数佐剂被批准用于人类使用。明矾（各种铝盐）是第一种也是最常用的佐剂，直到 2009 年，90 多年来一直是人类疫苗佐剂。它主要可以增强 Th2 体液反应，但在需要 Th1 或混合 Th1 / Th2 反应时，对靶向细胞内病原体或癌细胞的疫苗无效。此外，明矾与粘膜疫苗不相容。2009 年，美国食品和药物管理局（FDA）批准 AS04，一种明矾和单磷酸脂质 A（MPLA）的组合，供人类疫苗使用。MPLA 是第一种被批准用于人类疫苗的 Toll 样受体（TLR）激动剂。自 2016 年以来，FDA 又批准了四种佐剂（即 MF59/AS03、CpG 1018、AS01b 和 Matrix-M）。MF59/AS03 是一种基于角鲨烯的水包油乳液，主要应用于流感疫苗。CpG 1018 是一种用于乙型肝炎疫苗的 TLR9 激动剂，它是一种模仿细菌和病毒遗传物质，含有 22 个碱基的合成寡核苷酸。AS01b 最近被 FDA 批准用于 Shingrix，预防 50 岁以上人群的带状疱疹，欧洲药品管理局（EMA）则批准了 Mosquirix，用于预防疟疾。它是脂质体制剂中含有 MPLA 和皂苷 QS-21 的组合佐剂，可诱导强烈的体液和细胞免疫应答。2022 年 7 月 13 日，Novavax 新冠重组蛋白疫苗 NVX-CoV2373 获得 FDA 的紧急使用授权（EUA）。NVX-CoV2373 为三聚体全长 S 蛋白疫苗，采用 Matrix-M 佐剂。

Shingrix（GSK）

获批时间：	2017 年（FDA）
适应症及人群：	SHINGRIX 是一种用于预防带状疱疹（HZ）的疫苗： 50 岁及以上的成年人 18 岁以上成年人（由于已知疾病或治疗引起的免疫缺陷或免疫抑制，现在或即将面临 HZ 的风险人群） 不适用于预防原发性水痘感染（水痘）
给药方式及剂量：	仅用于肌肉注射；在规定时间内接种两剂（每剂 0.5 mL）
剂型剂规格：	注射用悬浮液（抗原：带状疱疹病毒糖蛋白 E（gE）；佐剂：AS01B），单剂量为 0.5 mL
不良反应：	50 岁及以上个体报告的局部不良反应为疼痛 (78%)、发红 (38%) 和肿胀 (26%) 50 岁及以上个体报告的一般不良反应为肌痛 (45%)、疲劳 (45%)、头痛 (38%)、颤抖（27%）、发烧（21%）和胃肠道症状（17%）
禁忌症：	不要给任何对疫苗的任何成分有严重过敏反应（例如，过敏反应）史的⼈给予 SHINGRIX

使用方法：


处方：

组分		含量（0.5 mL/支）	作用
抗原	水痘带状疱疹病毒糖蛋白 E（gE）	50 μg	特异性抗原
佐剂	皂树皂苷 QS-21	50 μg	免疫刺激剂
	3-O-去酰基-4』-单磷酰脂 A（MPL）	50 μg	免疫刺激剂
	二油酰基磷脂酰胆碱（DOPC）	1 mg	构成脂质双分子膜，包裹
	胆固醇	0.25 mg	减毒，调节脂质体流动性
其它	蔗糖、Tween80、磷酸钠、磷酸氢钾、氯化钠、注射用水

保存条件：

1. 复溶前存储

佐剂小瓶：冷藏在 2-8℃ 之间。避光储存。不要冷冻。如果佐剂悬浮液已冻结，请丢弃。
抗原小瓶：冷藏在 2-8℃ 之间。避光储存。不要冷冻。如果抗原成分已冷冻，请丢弃。

1. 复溶后的存储

1. 立即给药或在 2-8℃ 之间冷藏 6 小时。
2. 如果在 6 小时内未使用，请丢弃重组疫苗。
3. 不要冷冻。如果疫苗已冷冻，请丢弃。

临床研究：

1. 50 岁以上受试者的疗效（NCT01165177）

年龄	SHINGRIX			安慰剂组			有效性 (95% CI)
	N	n	每千人-年发病率	N	n	每千人-年发病率
整体 (≥ 50)c	7,344	6	0.3	7,415	210	9.1	97.2 (93.7, 99.0)
50-59	3,492	3	0.3	3,525	87	7.8	96.6 (89.6, 99.3)
60-69	2,141	2	0.3	2,166	75	10.8	97.4 (90.1, 99.7)
≥ 70	1,711	1	0.2	1,724	48	9.4	97.9 (87.9, 100.0)

N = 每组中包含的受试者数量；n = 至少有 1 次确认的 HZ 发作的受试者数量；HZ = 带状疱疹；CI = 置信区间。

1. 70 岁以上受试者的疗效（NCT01165229）

年龄	SHINGRIX			安慰剂组			有效性 (95% CI)
	N	n	每千人-年发病率	N	n	每千人-年发病率
整体(≥ 70)c	6,541	23	0.9	6,622	223	9.2	89.8 (84.3, 93.7)
70-79	5,114	17	0.9	5,189	169	8.8	90.0 (83.5, 94.3)
≥ 80	1,427	6	1.2	1,433	54	11.0	89.1 (74.7, 96.2)

N = 每组中包含的受试者数量；n = 至少有 1 次确认的 HZ 发作的受试者数量；HZ = 带状疱疹；CI = 置信区间。
总结
Shingrix 是第一个被批准用于免疫功能低下人群的带状疱疹疫苗。免疫功能低下的个体比免疫功能正常的个体发生带状疱疹及相关并发症的风险更大。接种方面，对于免疫功能正常的成人，Shingrix 分 2 剂接种，间隔 2-6 个月。然而对于免疫功能低下的成人以及将会从较短的疫苗接种方案中受益的成年人，第二剂可在第一剂后 1-2 个月内接种。
在中国，Shingrix（欣安立适）于 2020 年 6 月获得批准，用于 50 岁及以上成人预防带状疱疹。值得一提的是，Shingrix 是国家首批快速引进的 48 个境外已上市「临床急需新药」之一，也是目前国内第一个上市的重组带状疱疹疫苗，有效填补了中国带状疱疹疾病预防领域的空白，进一步扩大了我国的疫苗预防疾病体系。

Mosquirix（GSK）

适应症及人群：	Mosquirix 是一种疫苗，用于 6 周至 17 个月的儿童，以帮助预防由寄生虫恶性疟原虫引起的疟疾。Mosquirix 还有助于防止肝脏感染乙型肝炎病毒，但是不能预防由乙型肝炎病毒以外的其他病毒引起的肝炎。
给药方式及剂量：	Mosquirix 注射到大腿肌肉或肩部周围的肌肉（三角肌）中。孩子接受三次注射，每次注射间隔一个月。建议在第三次注射后 18 个月进行第四次注射。该药只能通过处方获得。一剂为 0.5 mL。不要在血管内、皮内或皮下注射疫苗
剂型剂规格：	注射用混悬剂（粉剂+混悬剂）（抗原：重组蛋白；佐剂：AS01E），单剂量为 0.5 mL
禁忌症：	对疫苗中活性物质或列出的赋形剂过敏，对之前接种过敏或乙肝疫苗过敏人群慎用

不良反应：在临床研究中，与 Mosquirix 相关的最严重的不良反应是热性惊厥（接种后 7 内）（0.1%）。最常⻅的不良反应是发热（27%）、易怒（14%）和注射部位反应，如疼痛（16%）和肿胀（7%）。

身体中的影响部位	频率	不良反应
代谢系统		食欲下降
精神影响	很常见的烦躁
神经系统影响	常见的	嗜睡
	罕见	高热惊厥（接种 7 天内）
胃肠道疾病	常见	腹泻
	罕见	呕吐
注射部位	很常见	发烧、注射部位反应（肿胀、红斑、疼痛）
	罕见	注射部位硬结

使用方法：

1. 将装有悬浮液的小瓶中的所有液体抽入注射器中。
2. 将注射器中所有液体全部加入到装有粉末的小瓶中。
3. 轻轻摇晃直至粉末完全溶解。
4. 复溶后的疫苗是乳白色、无色至淡褐色液体，应目视检查疫苗是否有任何外来颗粒或外观变化，若有，请不要接种疫苗。

处方：

组分		含量（0.5 mL/剂）
抗原	部分恶性疟原虫环子孢子蛋白与乙型肝炎表面抗原 (RTS) 融合，并与乙型肝炎表面抗原 (S) 结合（RTS，S）	25 μg
佐剂	皂树皂苷 QS-21	25 μg
	3-O-去酰基-4』-单磷酰脂 A（MPL）	25 μg
其他	抗原瓶：蔗糖、Tween80、膦 S 二钠二水合物、磷酸二氢钠 佐剂瓶：二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）、胆固醇、氯化钠、无水膦 S 二钠、磷酸二氢钾、注射用水

储存条件：
储存在冰箱（2-8℃）中，切勿冻结。避光保存。正确保存，有效期为三年。复溶后的疫苗，可以在 25℃ 下保持 6 小时的化学和物理稳定性。但从微生物学角度看，产品复溶后应该立即使用。在 2-8℃ 下通常不得超过 6 小时。

1. 6-12 周大的婴儿（首次接种）

	疫苗对所有临床疟疾感染的预防	疫苗对所有临床疟疾感染重症的预防	疫苗对所有临床疟疾感染住院的预防
>12 月的随访（第三剂开始，N = 6003）	33%（26；39）	37%（5；58）	32%（7；50）
>18 月的随访（第三剂开始，N = 6003）	27%（20；32）	15%（-20；39）	17%（-7；36）
3 剂（ATP 队列；N = 5997）
>30 月的随访（从第 3 剂开始）	20%（13；27）	11%（-22；35）	10%（-15；30）
>36 月的随访（从第 3 剂开始）	18%（11；25）	13%（-17；35）	13%（-9；31）
3 剂+第 4 剂（ATP 队列；N = 5997）
>30 月的随访（从第 3 剂开始）	28%（22；34）	17%（-14；40）	25%（3；42）
>36 月的随访（从第 3 剂开始）	27%（21；32）	21%（-7；42）	27%（7；43）

根据方案（ATP）队列：所有婴儿按计划免疫，N = 所有 3 个研究组的人数；由于研究在固定日期结束，所有参与者从第 3 剂到研究结束的随访期并不相同，该随访期的中位长度为 36 个月。

1. 5-17 个月大的儿童（第一剂）

	疫苗对所有临床疟疾感染的预防	疫苗对所有临床疟疾感染重症的预防	疫苗对所有临床疟疾感染住院的预防
>12 月的随访（第三剂开始，N = 6880）	51%（47；55）	45%（22；60）	48%（35；59）
>18 月的随访（第三剂开始，N = 6885）	46%（42；49）	36%（15；51）	42%（29；52）
3 剂（ATP 队列；N = 6918）
>30 月的随访（从第 3 剂开始）	34%（29；39）	2%（-28；25）	18%（1；32）
>46 月的随访（从第 3 剂开始）	26%（21；31）	-6%（-35；17）	12%（-5；26）
3 剂+第 4 剂（ATP 队列；N = 6918）
>30 月的随访（从第 3 剂开始）	46%（42；50）	32%（10；50）	40%（26；52）
>46 月的随访（从第 3 剂开始）	39%（34；43）	29%（6；46）	37%（24；49）

根据方案（ATP）队列：所有婴儿按计划免疫，N = 所有 3 个研究组的人数；由于研究在固定日期结束，所有参与者从第 3 剂到研究结束的随访期并不相同，该随访期的中位长度为 46 个月。

1. 第一次疫苗到随访结束的疫苗效力

	疫苗对所有临床疟疾感染的预防	疫苗对所有临床疟疾感染重症的预防
首次给药时年龄为 6-12 周的婴儿（ITT 队列，N = 1905）
3 剂	13%（4；21）	34%（9；53）
3 剂+第 4 剂	16%（7；24）	31%（5；50）
首次给药时年龄为 5-17 月的儿童（ITT 队列，N = 2512）
3 剂	19%（11；27）	10%（-18；32）
3 剂+第 4 剂	24%（16；31）	37%（15；53）

ITT：意向治疗人群；N = 受试者总数

1. 每个年龄组的抗体反应Antibody responses to Mosquirix (anti-CS antibody)

	anti-CS antibody GMC
	one month after the third dose (month 3) (95% CI)	before the fourth dose (month 20) (95% CI)	one month after the fourth dose (month 21) (95% CI)
婴儿（6-12周首次给药）	N=1221	N=530	N=503
	211 EU/mL (198;224)	6 EU/mL (5;7)	170 EU/mL (154;188)
儿童（5-17个月首次给药）	N=1034	N=442	N=402
	621 EU/mL (592;652)	34 EU/mL (31;39)	318 EU/mL (295;343)

1. 对乙型肝炎的免疫原性

已在8-12周的婴儿（首次给药）中评估了三剂Mosquirix的免疫原性。在ATP队列中，接种疫苗一个月后，100%的婴儿获得了乙肝血清保护（N=141）。这些婴儿未接种其他任何含有乙肝抗原的疫苗。
总结
Mosquirix旨在用于定期发现疟疾的地区，如非洲与南亚的大部分地区，用于治疗6周至17个月的儿童。在7个非洲国家实施的一项大规模临床试验中，Mosquirix在接种12个月的儿童身上被发现对恶性疟原虫能提供适度的保护。
尽管一年后有效性降低，但还发现这款疫苗在56%的5-17个月大儿童及在31%的 2-12 个月大儿童中能有效预防首次或仅有的一次临床疟疾发作。
EMA表示：“基于试验的结果，CHMP认为尽管效果有限，但Mosquirix在研究的两个年龄组中的受益超过了其风险。CHMP认为在死亡率非常高的高传播地区儿童中，接种疫苗的受益可能是特别重要的”。

NVX-CoV2373（Novavax）

获批时间：	2022年7月13日（FDA-EUA）；2021年12月20日（EMA）
适应症及人群：	Nuvaxovid⽤于主动免疫，主要用于预防12岁及以上个体由SARS-CoV-2引起的 COVID-19。
给药方式及剂量：	肌肉注射，建议在第一剂注射后三周接种第二剂（每剂0.5mL）
剂型剂规格：	多剂量小瓶，一瓶5mL（包含10剂） 一剂（0.5mL）含有5 µg 刺突蛋白-S蛋白，并含有佐剂Matrix-M（组分-A：42.5 µg；组分-C：7.5 µg）
不良反应：	最常⻅的不良反应是注射部位压痛（75%)、注射部位疼痛 (62%)、疲劳 (53%)、肌痛 (51%)、头痛 (50%)、不适 (41%)、关节痛 (24%) 和恶⼼或呕吐 (15%) .不良反应的严重程度通常为轻度⾄中度，局部事件的中位持续时间⼩于或等于 2 天，接种后全⾝事件的中位持续时间⼩于或等于 1 天。 总体⽽⾔，年轻组的不良反应发⽣率较⾼：注射部位压痛、注射部位疼痛、疲劳、肌痛、头痛、全⾝乏力、关节痛和恶⼼或呕吐的发⽣率在18岁⾄65岁以下的成年⼈中较⾼年⽐65岁及以上的⼈。
禁忌症：	不要给任何对疫苗的任何成分有严重过敏反应（例如，过敏反应）史的人接种。

处方：

组分		含量（0.5mL/剂）
抗原	SARS-CoV-2刺突蛋白	5 μg
佐剂	皂苷提取物A	42.5 μg
	皂苷提取物C	7.5 μg
其他	七水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠一水合物、氯化钠、Tween80、氢氧化NA（pH）、盐酸（pH）、注射用水 Matrix-M：胆固醇、磷脂酰胆碱(包含生育酚)、磷酸二氢钾、氯化Jia、磷酸氢二钠二水合物、氯化钠、注射用水

储存条件：
未开封：2-8℃避光储存9个月
开封后：2-25℃可存放6小时，超过6小时未使用，请丢弃此疫苗
临床研究：
Nuvaxovid由纯化后的全长SARS-CoV-2重组刺突蛋白（S蛋白）组成，其融合前的构象稳定。通过添加基于皂苷的Matrix-M佐剂有助于激活先天免疫系统的细胞，从而增强针对S蛋白的特异性免疫反应强度。这两种疫苗成分引发了对S蛋白的B细胞和T细胞反应，增强了中和抗体，进而有助于预防COVID-19。

1. 常见不良反应

反应部位	非常常见（≥1/10）	常见（1/100≤X<1/10）	不常见（1/1000≤X＜1/100）
血液及淋巴			淋巴结
神经系统	头痛
血管疾病			高血压
胃肠道疾病	恶心或呕吐
皮肤及皮下组织			皮疹、红斑、瘙痒、荨麻疹
肌肉骨骼和结缔组织	肌肉疼痛、关节痛
注射部位及全身反应	注射部位按压疼痛 注射部位疼痛 疲劳	注射部位发红 注射部位肿胀 发热 发冷 四肢疼痛	注射部位瘙痒

1. 疫苗有效性

分组	Nuvaxovid			安慰剂组			疫苗功效（95%，置信区间）
	参与者	COVID-19感染病例 n（%）	发病率（每千人每年）	参与者	COVID-19感染病例 n（%）	发病率（每千人每年）
主要疗效终点
所有参与者	17312	14（0.1）	3.26	8140	63（0.8）	34.01	90.4%（82.9，94.6）

第2剂7天后，预防COVID-19的疫苗效力为90.4%。

1. 3期临床

分组	Nuvaxovid			安慰剂组			疫苗功效（95%，置信区间）
	参与者	COVID-19感染病例 n（%）	发病率（每千人每年）	参与者	COVID-19感染病例 n（%）	发病率（每千人每年）
主要疗效终点
所有参与者	7020	10（0.1）	6.53	7019	96（1.4）	63.43	89.7%（80.2，94.6）
主要疗效终点
18-64岁	5067	9（0.2）	12.30	5062	87（1.7）	120.22	89.8%（79.7，94.9）
65-84岁	1953	1（0.10）		1957	9（0.9）		88.9%（20.2，99.7）

1. 遗传毒性和致癌性

使⽤ Matrix-M 佐剂进行体外遗传毒性研究。该佐剂被证明是⾮遗传毒性的。未进行致癌性研究。预计不会致癌。
总结：
诺瓦瓦克斯（NVX-CoV2373）疫苗的功效已经在临床试验中进行了评估。两个Ⅲ期临床试验都发现疫苗对轻症、中症和重症的预防效果为90%。在美国和墨西哥进行的Ⅲ期临床试验中，在多个变异株（阿尔法、贝塔和德尔塔）传播期间，疫苗对COVID-19轻症、中症和重症的预防效果为90%。常用的重组蛋白疫苗使用传统的铝佐剂较多，但Nuvaxovid使用了诺瓦公司的创新佐剂——Matrix-M，一种来自南美洲皂角树的皂苷。
我国目前所有灭活COVID-19疫苗、紧急使用的重组蛋白COVID-19疫苗都使用传统铝佐剂，所以安全性非常好。这次获FDA批准紧急使用授权的Nuvaxovid，是新冠疫苗开发的一次重大进展，也是重组蛋白疫苗技术和新型佐剂研究迈出的一大步。
Reference

1. Nuvaxovid | European Medicines Agency (europa.eu)
2. SHINGRIX | FDA
3. Mosquirix | European Medicines Agency (europa.eu)
4. Del Giudice G, Rappuoli R, Didierlaurent AM. Correlates of adjuvanticity: A review on adjuvants in licensed vaccines. Semin Immunol. 2018 Oct;39:14-21. doi: 10.1016/j.smim.2018.05.001. Epub 2018 May 23. PMID: 29801750.
5. Didierlaurent AM, Laupèze B, Di Pasquale A, Hergli N, Collignon C, Garçon N. Adjuvant system AS01: helping to overcome the challenges of modern vaccines. Expert Rev Vaccines. 2017 Jan;16(1):55-63. doi: 10.1080/14760584.2016.1213632. Epub 2016 Aug 2. PMID: 27448771.
6. Home - ClinicalTrials.gov