PARP抑制剂奥拉帕尼或有更广泛的抗肿瘤活性

在最近的美国癌症研究协会(AACR)会议上，最令人鼓舞的演讲之一当属PARP抑制剂。这种新类型药物所体现出来的是它能提供广泛的抗肿瘤活性，而这类药物曾一度被认为受益有限，主要用于BRCA突变患者。

2014年12月，FDA批准了首款该作用机制的药物奥拉帕尼（品牌名：Lynparza，阿斯利康）用于难治性卵巢癌治疗。这款药物是一种胶囊剂，其正式获批的适应症范围比较窄，用于可能或疑似有BRCA-1或BRCA-2突变的及接受3种或更多种化疗治疗后卵巢癌进展的妇女。就在同一天，FDA还批准了一种伴随诊断试剂BRACAnalysis CDx(Myriad)用来检查相关的基因变异。

根据在费城举行的2015年度美国癌症研究协会会议上报告的几项早期试验新数据，奥拉帕尼单药治疗似乎可以使几种癌症缩小或稳定，特别是不仅限于有遗传性BRCA变异的患者。当与其它治疗药物（老旧的化疗或新型靶向治疗药物）合并用药时，PARP抑制的效果（及潜在毒性）可以扩展到其它肿瘤类型，并且效力更加强大。

或许最有趣的是，几项新的报告表明奥拉帕尼对一些没有遗传性BRCA变异，但恶性肿瘤细胞有BRCA-1、BRCA-2突变或有其它基因编码DNA修复蛋白的癌症患者有活性。综合来看，这些结果支持一些（可能许多）人类癌症存有可应对的BRCA突变（属于其它缺陷），而这些突变利用常规非恶性细胞基因检测手段检测不出来。

FDA对奥拉帕尼的批准是至关重要的，Matulonis博士称。她是一名医学肿瘤学家，她在波士顿的达纳法博癌症中心的妇女Susan F. Smith中心指导妇科肿瘤项目。“自2006年以来一直没有新的药物获批用于卵巢癌，”她在一个电话采访中表示。

“这些药物作为主要用于BRCA缺乏患者的单一制剂一直有显著的活性。然而，有一些患者发生了BRCA突变，对于这些患者，这些药物同样有活性，”她观察道。

几年前，Matulonis的临床研究项目通过一个抵抗癌症(SU2C) “梦之队”获得了支持。该团队专注于磷脂酰肌醇3激酶（PI3激酶）研究，PI3激酶是一种在某些恶性肿瘤中过渡活跃的酶，并且可以成为试验药物的特定靶点。该SU2C组织分享了临床前研究的结果，研究显示了一种协同作用，该组织决定尝试将PI3K抑制剂与PARP抑制剂合并用于难治性、高级别的肿瘤。

在美国癌症研究协会会议上，Matulonis发布了一项1期试验的结果，该试验旨在评价用于晚期三阴性乳腺癌或高级、难治性卵巢癌妇女的药物耐受性与毒性。这项研究首次检查了患者在接受奥拉帕尼及两种PI3K抑制剂BKM120(Buparlisib，诺华)和BYL719(诺华)中任何一种药物治疗时的疾病进展情况。对于这项试验，阿斯利康已经供应了奥拉帕尼，诺华也供应了BKM120 与 BYL719。

发布的结果涉及了70名妇女，其中24名乳腺癌患者（平均年龄47.5岁；逐步升级后的患者包括一些其它亚型，如侵袭性、雌激素受体阳性疾病）及46名卵巢妇女（平均年龄60岁），她们在初步的剂量逐渐递增期或试验后期被配给奥拉帕尼加BKM120，直到耐受剂量得以确定。

“总之，在两个组大约有一半的患者其疾病变得稳定，”Matulonis称，并提及了难治性乳腺癌及卵巢癌。“通过药物的合并使用，我们正使癌症细胞更倾向于PARP抑制，”她表示道。

Matulonis强调，BKM120可穿过血脑屏障进入患者的中枢神经系统。由于这种原因，这种PI3K抑制剂带有精神及神经作用风险。她表示研究中一位患者出现抑郁，并且需要住院。

对于奥拉帕尼，观察到的毒性主要是血液相关毒性。在这项研究中，接受奥拉帕尼加BKM120治疗的患者有25%人的出现贫血，而这种贫血通常是温和的；白细胞及血小板减少在10%到13%的患者中出现。一些患者经历了低级别的恶心与呕吐。Matulonis称胃肠反应是短暂的。在研究受试者中观察到的其它毒性包括高血糖及肝功能异常。

Matulonis博士报道称，她接受阿斯利康、基因泰克、ImmunoGen的直接支持及来自阿斯利康与诺华的研究经费。该试验将检查BYL719与奥拉帕尼合并用药的耐受性，目前正在进行患者招募工作。

在来自NCI妇女恶性肿瘤分支的一项1期试验中，59名有侵袭性癌症（卵巢癌、三阴性乳腺癌、子宫及子宫内膜癌）的妇女尝试了口服奥拉帕尼胶囊与静脉注射卡铂合并用药的各种剂量探索及毒性检测。只有大约一半的受试者有遗传性（生殖细胞系）BRCA突变。

报告的最常见问题是低血细胞计数。Chiou博士指出，一项初步的结果表明，当添加卡铂时，有卵巢癌及遗传性BRCA的妇女对奥拉帕尼的响应变化了大约两倍，从30%升高到60%。

伦敦大学癌症研究学所的Mateo博士在会上发布的一项研究引起了极大的关注，这项研究的受试者为前列腺癌男性患者。对于这项分析，研究者采用了新一代测序技术(NGS)来检测突变，即50名晚期前列腺癌男性患者生殖细胞系（遗传性）或躯体（在肿瘤细胞中获得）的突变。总之，大约33%的有其它侵袭性、去势抵抗性男性癌症患者对奥拉帕尼有响应。

如Mateo博士在其发言中详述的那样，在这项前列腺癌研究中，50名男性患者中有7名患者有BRCA-2突变，这7名BRCA-2异常的患者中至少有5名患者对PARP抑制剂有显而易见的响应。但7名患者中只有3名患者有遗传性BRCA-2变化。也就说，7名对奥拉帕尼有响应的患者中有4名患者有获得性BRCA-2突变，这种突变通过对肿瘤细胞DNA测序而检测到。Mateo博士还展示了这项试验中对奥拉帕尼响应的至少4名患者基因编码ATM中获得性突变的证据。（像PARP与BRCA蛋白，ATM参与DNA修复。）在招募的50名男性患者中，提到有几例病例有其它突变，包括FANCA、 BRCA-1及PALB-2基因的变化。

Mateo博士简单地讨论了合成致死的概念以及PARP抑制剂的作用机制。Mateo是医学研究委员会与Movember基金会的会员。这一研究项目得到了英国癌症研究中心、前列腺癌基金会、SU2C及阿斯利康的支持。

另一项有关奥拉帕尼的全体会议论文显示，在剂量逐渐增大的ComPAKT试验中，英国的研究者观察到奥拉帕尼与一种试验性AKT抑制剂合并使用对有及无BRCA突变患者有显著的响应。在评价的20名患者中，只有9名患者有遗传性BRCA突变。患者的恶性肿瘤有晚期卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、宫颈癌、胰腺癌、子宫癌、膀胱癌、间皮瘤及一种胃肠道间质肿瘤。

他们接受固定剂量的奥拉帕尼，连同一种试验性AKT抑制剂(AZD5363，阿斯利康)进行治疗。Yap博士发布了这项研究，该研究得到了阿斯利康及皇家Marsden NHS基金会的支持。

试验中，明显比例的患者经历了恶心及呕吐、感觉疲劳、腹泻及贫血。在一些病例中，皮疹是一种剂量限制性毒性。Yap指出，结果是研究者发现两种药物合并使用有良好的耐受性与安全性，并显示有明显的临床活性。

Robson博士是一名医学肿瘤学家，并担任纪念斯隆凯特林癌症中心临床遗传学服务的临床主任，他未直接参与以上概述的研究，但参加了PARP抑制剂其它早期及目前的研究。他接受来自阿斯利康（他为阿斯利康主持了一项相关试验）、BioMarin及艾伯维的研究支持，他也接受来自阿斯利康及辉瑞的酬金。他曾无偿服务于Myriad Genetics的一个顾问委员会。

“在PARP抑制剂的所有这些研究中，副作用需要密切监控，”Robson通过电话称。由于这类药物干扰DNA修复，所以引起严重骨髓障碍如脊髓发育不良或白血病的可能性必须认真对待，他经过深思熟虑后表示。“但目前为止，在一组经过大量预处理的癌症患者人群中，毒性数据未延伸到你所预想的范围之外，”他如是称。“这更多的似乎是一个理论性的问题。”

“这些药物是维持生命的药物，”Robson称，他回顾了第一款PARP抑制剂获得批准所花费的时间，以及如此多的正在进行的试验。“这些药物对患有癌症及已知有BRCA突变的患者肯定有用，对一些有其它遗传性变化的肿瘤患者也有用。”