【AVT】复杂注射剂的制备离不开高品质药用磷脂
文章来源：AVT发布时间：2020-11-03浏览次数：
本期AVT来聊一聊复杂注射剂与磷脂，谈及复杂注射剂，你会想到脂肪乳，你会想到脂质体，这些复杂注射剂上市后通常仍有技术提升的空间，通过持续改进和完善，产品质量也在不断提升。药品有效期作为一个关键属性，是判断已上市产品进行质量提升的重要标志。延长效期，有利于厂家和经销商更从容地安排生产计划和供货，提升药品价值。复杂注射剂的制备离不开高品质药用磷脂。
前列地尔注射乳剂最早由大正制药和绿十字制药（田边三菱制药前身）合作开发，1988年在日本获批上市，商品名分别为Palux（大正）和Liple（田边三菱）。由于前列地尔稳定性欠佳，有效期仅12个月。原研公司在改进原辅包及工艺后，将效期延长到了14个月。
2014年1月，日本富士制药株式会社修订了其前列地尔注射液的药品说明书，其中药品保质期从原来的14个月延长至2年。富士制药的新配方，摒弃了添加油酸弥补高纯蛋黄卵磷脂乳化性能不足的做法，采用少量负电荷磷脂PG替换油酸，安全性和实际效果均获得了很大的提高。
作为药用辅料供应商，艾伟拓为你提供优质的天然蛋黄卵磷脂，良好的乳化性能备受小伙伴们喜爱，同样的，高纯度油酸作为辅助乳化剂，亦使用颇多。
两性霉素B脂质体是全球第一个脂质体制剂产品，由NeXstar公司开发（1999年被Gilead并购），上市多年，尚未被成功仿制。规格为50mg冻干品，原有效期3年，上市改进后，模制瓶更新为管制瓶，冻干前体积也调整改善，产品效期延长至4年。AMBISOME每瓶含有50mg两性霉素B，约213mg氢化大豆卵磷脂，52mg胆固醇，84mg硬脂酰磷脂酰甘油，0.64mgα-生育酚，900mg蔗糖和27mg琥珀酸二钠二钠。用无菌注射用水复溶后，悬浮液的pH值在5-6之间。两性霉素B脂质体涉及的脂质体磷脂等辅料艾伟拓皆能做到现货出售。
AVT氢化大豆卵磷脂用不同纯度级别的供大家进行选择，包括HSPC-25A、HSPC-50A、HSPC-70A、HSPC-90A；
日本进口的高纯胆固醇产品（CHOL）可是我们的明星产品，注射级，用途广，常温保存即可，具体产品信息如下：
胆固醇（供注射用）CHOL-艾伟拓供
中文名称:胆固醇（供注射用）
商品名:CHO-HP
英文名称:Cholesterol (for injection)
化学名称:胆甾-5-烯-3β-醇
英文化学名称:Cholest-5-en-3β-ol
分子式:C27H46O
CAS号:57-88-5
DMF号:24780
EINECS号:200-353-2
备案登记号:F20170000106
级别:药用注射级
二硬脂酰磷脂酰甘油DSPG-Na-艾伟拓供
硬脂酰磷脂酰甘油，英文简称DSPG-Na的它是一款高纯度的PG类合成磷脂，制备脂质体常用的一款磷脂。
中文名称：二硬脂酰磷脂酰甘油
化学式：1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐
英文通用名称：DSPG-Na
CAS号：124011-52-5
分子量：801.08
分子式：C42H82O10PNa
DMF号：9015
盐酸多柔比星脂质体DOXIL/CAELYX由Alza开发（2001年被J&J并购），规格有20mg/20mL和50mg/25mL，目前在美国获ANDA批准的有两家：SUN Pharm（2013）和Dr. Reddy Lab（2017）。上市初有效期为12个月，目前效期已延长至20个月。
Doxil®的处方组成摩尔比为：HSPC：CHOL：DSPE-mPEG2000 = 56：39：5，每瓶Doxil®脂浓度约为16mg/mL，阿霉素浓度为2mg/mL。在这之中，DSPE-mPEG2000的作用是在脂质体表面形成一层聚乙二醇凝胶， 这一方面能够增强缓释作用，另一方面可避免脂质体被体内免疫系统识别和吞噬，这个技术称为Stealth技术。也许有的小伙伴对DSPE-MPEG2000不够熟悉，小编同样整理了一下DSPE-MPEG2000的产品信息：
培化磷脂酰乙醇胺（供注射用）DSPE-MPEG2000-艾伟拓
中文名称：培化磷脂酰乙醇胺（供注射用）
化学名：N-（羰基－甲氧基聚乙二醇2000）-1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺，钠盐
英文名：DSPE-MPEG2000
CAS号：147867-65-0
登记号：F20170000595
DMF号：25329
级别：药用注射级
分子式：大约C133H263NO55PNa
分子量：大约2800
但在后来的临床试验中人们发现，虽然PEG修饰带来了降低心脏毒性的好处，却也拥有皮肤毒性高的缺点，癌症病人在用药后发生“手足综合症”的概率大大增加，而Elan Pharmaceuticals公司研制的非PEG修饰的多柔比星柠檬酸盐脂质体注射液Myocet®则不具有这一副作用。
复杂注射剂在上市后并没有停下技术更新的脚步，而是不断优化工艺/提升质量/延长效期，满足各方面未满足的需求，这也是仿制药在研发过程中不可忽略的一个细节。因此，仿制药与原研药的“一致性评价”应该是一个与时俱进的动态的跟进过程，不断的技术更新应该成为常态。
参考文献：
1. 一致性评价-前列地尔注射乳剂参比制剂该怎么选，辅必成
2. https://www.medicines.org.uk/emc/product/1022#SHELF_LIFE
3. https://www.medicines.org.uk/emc/product/1462#SHELF_LIFE
本文内容节选自辅必成《效期竞赛-复杂注射剂的迭代更新》作者：喷叔