药用胆固醇CHO-HP的来源、特性与应用

本篇文章AVT小编将为您讲解药用胆固醇CHO-HP的来源、特性与应用

胆固醇的来源

药用胆固醇CHO-HP每年需求量很大，但是，因为是多手性物质，合成困难，目前还是采取动物组织提取及羊毛脂提取两种方式获得。

动物组织提取

动物组织提取法是以新鲜动物内脏、骨髓及脑为原料，工艺为bing酮提取→yi醇精制→硫酸水解→低温结晶→活性炭脱色→多次结晶。工艺简单可行，是目前国内胆固醇的主要生产工艺，然而易受到原料供应的限制，且有使产品残留致病基因的可能。

羊毛脂提取

羊毛油脂是羊毛工业的副产品，羊毛油脂中胆固醇含量较高，约10~15%，且成品低廉来源丰富，稳 定性及安全性高，国外大部分胆固醇都是以羊毛脂为原料。但羊毛脂中的胆固醇多与羊毛脂酸结合以酯的形式存在，而且胆固醇类似物很多，所以要得到纯品，对技术要求很高。通过皂化工艺使胆固醇游离出来，皂化得到的胆固醇还含有大量的脱氢胆固醇、二氢胆固醇等类似物，因分子结构相似，性质相近，给分离带来困难，成为工艺难点和关键点。但是，随着对药品安全性的重视，羊毛脂来源的胆固醇必定会逐渐取代动物内脏来源的胆固醇。

胆固醇有哪些特性？

CHO-HP是在cGMP条件下生产的高纯度注射级药用辅料，DMF号：024780，进口注册申请号：JXFL1100010。是国内唯yi的胆固醇注射级辅料。与国内惯用的动物组织提取法生产胆固醇不同，CHO HP是以羊毛油脂为原料，采用半合成方法制得，纯度高（>99%），且不会有动物组织的病毒污染问题，在国际上多个上市脂质体产品中长期应用。

CHO-HP为白色粉末状固体，室温下稳定性较好，但对光敏感，因此应该避光、封闭保存，保存得当，有效期可达5年。在三氯甲烷中易溶（1g/4.5ml），在yi醚中溶解（1g/2.8ml），在bing酮、乙酸乙酯或石油醚中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶（0.2mg/100ml）。

胆固醇在药剂学中的应用

首先，胆固醇是维生素D等合成的起始物质，因此可以作为原料使用。

其次，胆固醇可以作为药用辅料使用，用作乳化剂或者脂质体膜成分，给药途径包括外用、口服、或者注射。中国药典、欧洲药典、美国药典、日本药典等均收载了多种级别和来源的胆固醇。

来源一、需标明具体来源，如牛脑、脊髓、羊毛脂或者鸡蛋

含量：胆固醇不低于95.0%

CHOLESTEROL,P1873-1874,European pharmacopoeia 8.0

来源二、系动物提取、精制而得

含量：胆固醇不少于于95.0%

类别：药用辅料，乳化剂和软膏基质等

胆固醇,P540,中国药典2015年版四部

来源三、羊毛脂

含量：胆固醇99.0-101.0%

CHOLESTEROL FOR PARENTERAL USE,P1874-1876,European pharmacopoeia 8.0

注射用胆固醇是脂质体药物制剂过程中的重要辅料。磷脂是构成双分子层的物质基础，理论上，只要有磷脂的存在，就能形成脂质体。然而，我们知道，磷脂长长的酰基链具有非常强的流动性，就像海浪中的水草，时刻处于摇摆状态。虽然这种流动性赋予了脂质体良好的柔韧性和变形性，但同时，也使得膜的通透性非常高。这就意味着，脂质体内外的物质交换变得非常容易。而当脂质体用以包载药物时，这种过高的通透性将使得药物轻易从内水相中“逃逸”，载药量下降。在磷脂中添加少量的胆固醇调节膜的流动性，是人们从大自然中学来的一项技能。生物膜中存在大量的胆固醇，除了承担一定的生理功能，更重要的就是参与生物膜的结构功能。如果将构成双分子层的整齐排列的磷脂分子形容成栅栏，胆固醇就像捆绑栅栏的绳索，让磷脂分子间的结合更加紧密和牢固，让脂质体更加稳定。事实证明，在制备脂质体时添加30-50%的胆固醇，可以极大的提高脂质体的载药量和稳定性。

部分脂质体药物中胆固醇的用量

胆固醇在脂质体中的应用

胆固醇可调节磷脂双分子层膜的流动性，使膜通透性降低，减少药物渗漏。同时可使脂膜维持一定柔韧性，增强脂质体囊泡抗击外部条件变化的能力。并对磷脂的氧化有一定保护作用，制备普通载药脂质体，胆固醇是必须的添加物，用量一般为CHO:PC=0.3~1（摩尔比）。因PC和药物的不同，存在胆固醇的zui佳用量。在一定范围内，脂质体的粒径、氧化稳定性、物理稳定性与胆固醇添加量成正相关，超出范围时，超过膜负荷，会造成部分脂质体破裂。另外，胆固醇的添加会对膜相变温度有一定影响，临界值以内使相变温度降低，临界值以上，使相变温度升高。

温敏脂质体有特殊的动力学特征，为了降低相变温度时的稳定性，迅速释放药物，可不添加胆固醇。

制备脂质体应选用何种胆固醇？

胆固醇可提高脂质体的稳定性，是制备脂质体不可或缺的物质。

脂质体多用于注射给药，所使用胆固醇必须为药用注射级辅料。目前国内市售的胆固醇厂家很多，每公斤价格从数百元至上万元不等，仔细对比就可以发现，价格较低的胆固醇大多数为化工级或食品级，不能合法用于供上市脂质体。

目前，我国已有批准文号的胆固醇均为原料药，还没有药用辅料级别的胆固醇。2011年由艾伟拓代理注册了注射级高纯度胆固醇，受理号：JXFL1100010，注册类别为药用辅料，估计一年后可获批准。此胆固醇为日本进口，纯度高达99%，欧美上市的脂质体中有50%均应用了该产品。不同于大多数从动物内脏中提取胆固醇的工艺，我司供应的胆固醇采用的原料为羊毛脂，因此产品杂质相对较少，是脂质体研发和生产的zui佳选择。

艾伟拓给小伙伴们供应的胆固醇产品为高纯胆固醇，适合应用于脂肪乳及脂质体的方。相较于作为脂肪乳的乳化剂，胆固醇在脂质体领域获得了更加广的应用。作为膜材，其已广应用于上市产品方，并在多个临床阶段的脂质体项目中得以应用，如顺铂脂质体Lipoplatino 形成脂质体结构时，胆固醇嵌插在磷脂双分子层上，因此可调节膜的流动性，作用随温度的不同而改变。在相变温度以上，它能使磷脂的脂肪酸链运动性减弱，从而降低磷脂分子的流动性;而在相变温度以下时，则可通过阻止磷脂脂肪酸链的相互作用，缓解低温引起的磷脂分子流动性剧烈下降。

以dai表产品为例，胆固醇在方及工艺中的用法如下:

1、两性霉素B脂质体注射液(Amb i some，1990)

适应症:严重的深度zhen菌感ran。

胆固醇用法:与磷脂和药物一起溶于有机溶剂，旋蒸、抽真空制膜。

2、多柔比星脂质体注射液(Doxil, 1995)

适应症:晚期卵巢ai、多发性骨髓ai以及HIV并发的卡波西肉瘤。

胆固醇用法:注入法，与磷脂一起溶于有机溶剂，快速搅拌条件下缓慢匀速注入适当浓度的硫酸铵溶液。

3、布比卡因脂质体注射液(Exparel, 2011)

适应症:术后局部镇痛，上肢手术局部麻醉。

胆固醇用法:与磷脂--起溶于有机溶剂，快速剪切条件下与含有布比卡因的水溶液混合、乳化形成初乳。