伊立替康脂质体Onivyde的生产工艺与产能扩大
文章来源：AVT发布时间：2021-06-10浏览次数：
由于盐酸多柔比星脂质体项目与盐酸伊立替康脂质体生产工艺相似可以共同使用同一条生产线从而合理扩大产能。目前开展盐酸多柔比星脂质体项目的公司都有过考虑仿制盐酸伊立替康脂质体。
与Doxil工艺类似，Onivyde先使用乙醇注入法制备空白脂质体，而后利用梯度法主动载药将API盐酸伊立替康包载于内水相。整体制备工艺常规，唯yi的特别之处在于形成梯度的无机盐的选择。
为何Onivyde使用蔗糖八硫酸酯X盐梯度？伊立替康的内酯环结构易水解，在pH>6条件下发生开环反应转变为羧酸盐型。而血清蛋白优先与羧酸盐络合使得平衡快速偏向活性低的开环型，造成有效内酯型比例过低。这一反应达到平衡时，羧酸盐形式化合物所占比重高达90%。然而羧酸盐型的伊立替康药理活性低，毒性更强，因此选用强酸弱碱盐做梯度以形成弱酸性内水相环境对伊立替康在体内的稳定及药效十分重要。
有部分企业在做仿制时采用硫酸铵梯度。硫酸铵也可形成符合条件的弱酸性内水腔环境，但实验发现，其与伊立替康形成的伊立替康硫酸盐在体内外释放较快，滞留以及包载稳定性不如药物与蔗糖八硫酸酯形成的复合物。早在Hermes Biosci公司开发产品时就已报道了使用蔗糖八硫酸酯三乙胺盐可高xiao率/高药脂比的包载伊立替康（>800g/mol磷脂）并维持其在脂质体内部的稳定。这是因为蔗糖八硫酸酯部分具有高价负电性，三乙胺部分具有空间位阻，能够降低药物被水解的概率，延长药物体内半衰期至56.8小时。而硫酸铵只能提供弱酸性环境并不能实现以上作用。
另有实验表明使用蔗糖八硫酸酯X盐载药，药物治疗指数、生物利用度、释放及药时曲线等体内行为都有改善，因此Onivyde选择其作为梯度载药fang法。
伊立替康脂质体辅料——蔗糖八硫酸酯钾盐、蔗糖八硫酸酯钠
| 产品名：蔗糖八硫酸酯钾
| 货号：011001
| 英文名：Potassium Sucrose Octasulfate
| CAS号：73264-44-5
| 分子式：C12H14K8O35S8
| 分子量：1287.52
| 性状：白色固体粉末
| 纯度：99.8%
| 含量：100.7%
| 溶解性：≥100mg/mL (H2O)
| 熔点 ：>230℃
| 产品名：蔗糖八硫酸酯钠
| 货号：011002
| 英文名：Sucrose octasulfate sodium salt
| CAS号：74135-10-7
| EINECS号：420-660-7
| 分子式：C12H14Na8O35S8
| 分子量：1158.66
| 性状：白色固体粉末
| 纯度：≥99%
| 溶解性：≥100mg/mL (H2O)
| 熔点：159~164℃
更多产品详情，欢迎拨打我们的400官方电话：400-6262-623。
与Doxil工艺类似，Onivyde先使用乙醇注入法制备空白脂质体，而后利用梯度法主动载药将API盐酸伊立替康包载于内水相。整体制备工艺常规，唯yi的特别之处在于形成梯度的无机盐的选择。
为何Onivyde使用蔗糖八硫酸酯X盐梯度？伊立替康的内酯环结构易水解，在pH>6条件下发生开环反应转变为羧酸盐型。而血清蛋白优先与羧酸盐络合使得平衡快速偏向活性低的开环型，造成有效内酯型比例过低。这一反应达到平衡时，羧酸盐形式化合物所占比重高达90%。然而羧酸盐型的伊立替康药理活性低，毒性更强，因此选用强酸弱碱盐做梯度以形成弱酸性内水相环境对伊立替康在体内的稳定及药效十分重要。
有部分企业在做仿制时采用硫酸铵梯度。硫酸铵也可形成符合条件的弱酸性内水腔环境，但实验发现，其与伊立替康形成的伊立替康硫酸盐在体内外释放较快，滞留以及包载稳定性不如药物与蔗糖八硫酸酯形成的复合物。早在Hermes Biosci公司开发产品时就已报道了使用蔗糖八硫酸酯三乙胺盐可高xiao率/高药脂比的包载伊立替康（>800g/mol磷脂）并维持其在脂质体内部的稳定。这是因为蔗糖八硫酸酯部分具有高价负电性，三乙胺部分具有空间位阻，能够降低药物被水解的概率，延长药物体内半衰期至56.8小时。而硫酸铵只能提供弱酸性环境并不能实现以上作用。
另有实验表明使用蔗糖八硫酸酯X盐载药，药物治疗指数、生物利用度、释放及药时曲线等体内行为都有改善，因此Onivyde选择其作为梯度载药fang法。
伊立替康脂质体辅料——蔗糖八硫酸酯钾盐、蔗糖八硫酸酯钠
| 产品名：蔗糖八硫酸酯钾
| 货号：011001
| 英文名：Potassium Sucrose Octasulfate
| CAS号：73264-44-5
| 分子式：C12H14K8O35S8
| 分子量：1287.52
| 性状：白色固体粉末
| 纯度：99.8%
| 含量：100.7%
| 溶解性：≥100mg/mL (H2O)
| 熔点 ：>230℃
| 产品名：蔗糖八硫酸酯钠
| 货号：011002
| 英文名：Sucrose octasulfate sodium salt
| CAS号：74135-10-7
| EINECS号：420-660-7
| 分子式：C12H14Na8O35S8
| 分子量：1158.66
| 性状：白色固体粉末
| 纯度：≥99%
| 溶解性：≥100mg/mL (H2O)
| 熔点：159~164℃
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